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在往期推文中（熙寧小課-第126期 | PK統(tǒng)計分析—德曲妥珠單抗的QT/QTc間期延長臨床研究）我們已經(jīng)對QT/QTc 間期延長臨床研究有過詳細的介紹，上次推文中側(cè)重于對C-QTc分析的適用范圍和統(tǒng)計結(jié)果的解讀，對該類型臨床研究的開展時間和研究設(shè)計未詳細講解。本篇推文將從以GS-4997已發(fā)表的首次人體（FIH）試驗為案例，結(jié)合CDE 10月剛發(fā)布的《藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導原則》（征求意見稿），共同分析該案例中涉及C-QTc分析的試驗設(shè)計要點及其能被FDA及EMA豁免TQT研究的依據(jù)。
PART 01
GS-4997首次人體試驗
GS-4997是由美國Gilead公司研發(fā)的一種小分子口服凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。GS-4997針對NASH適應(yīng)證的臨床試驗已終止。其在研發(fā)期間通過FIH研究中C-QTc分析結(jié)果和支持的臨床前數(shù)據(jù)，經(jīng)FDA和EMA同意不需要專門的 TQT （全面臨床QT）研究，授予了豁免。
試驗設(shè)計
GS-4997 FIH研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照在健康受試者中開展的研究。其中C-QTc分析中使用的數(shù)據(jù)是在單次給藥劑量遞增（SAD）和多次給藥劑量遞增（MAD）研究中收集的。SAD由5個隊列組成，每個隊列有8名受試者（6名活性藥物，2名安慰劑），MAD由5個隊列組成，每組 10名受試者（8名活性藥物，2名安慰劑）。SAD和MAD的給藥方案分別為單次或每天一次服用1、3、10、30 和100 mg的GS-4997，持續(xù)14天，GS-4997在空腹條件下以速釋片給藥。
所有受試者從給藥前1h到給藥后12h配備了動態(tài)心電圖，以便在第一次研究藥物給藥之前（第-1天；基線）和研究藥物給藥后（第1天和第7天）連續(xù)收集心電圖數(shù)據(jù)。在每次預定的心電圖采集時間之前受試者應(yīng)在仰臥位安靜休息至少10min，并保持該姿勢直到記錄完成。分別在第 -1、1和7天（僅限MAD）給藥后約 1、3、6 和 12 小時，每個時間點采集三份心電圖數(shù)據(jù)。第-1天的心電圖采集時間與第1 天給藥后采集時間匹配。
分析中使用的心電圖是在預定的時間點從每個受試者的單導聯(lián)（可能的情況下2導聯(lián) ）中提取的，并由具有美國內(nèi)科醫(yī)學委員會內(nèi)科和心血管疾病認證的持證心臟病專家集中閱讀。給定受試者的所有心電圖都分配給一名專家手動讀取。中心實驗室的專家讀取心電圖時對時間點和治療分組不知情。評估數(shù)據(jù)包括PR 、 QRS 、 QT 、 QTcF和心率。QTcF使用的是每個采樣點讀取的三份平均 RR 間期計算的。
除了其他預先指定的時間點外，還在上述所有時間點收集藥代動力學數(shù)據(jù)。通過經(jīng)驗證的 LC/MS/MS 測定GS-4997 和代謝物A的血漿濃度。
心電圖數(shù)據(jù)質(zhì)量
研究中QTcF的受試者內(nèi)方差估計（41.0 msec2）和三次ECG讀數(shù)（每分鐘4次）中心率值的最大差異中位數(shù)與四個吉利德之前發(fā)起的TQT研究結(jié)果相當（表1）。表明研究中的心電圖質(zhì)量高。
研究未觀察到PR、QRS、QT 和 QTcF間期和心室率相對于基線的臨床相關(guān)平均變化;沒有受試者出現(xiàn)治療中出現(xiàn)的 QTcF間期≥480 、 PR間期≥220 ms或 QRS 間期≥120 ms。
表1 QTcF和心率的變異性
注：95% CI，95% 置信區(qū)間；FIH，首次人體；TQT，全面臨床QT研究
a) 使用混合模型估計三次重復讀數(shù)后QTcF的變異性，將三個QTcF值作為因變量；治療組、時間點、性別、治療組和時間點的交互作用作為固定效應(yīng)；受試者和時間點嵌套在受試者中作為隨機效應(yīng)；
b) 計算每個受試者的每個時間點三份的心率讀數(shù)之間最大值和最小值之差的中位數(shù)。
模型探索性分析
● 線性C-QTc關(guān)系
圖1 GS-4997濃度(a)和代謝物A濃度(b)（1、3、10、30和100 mg）與?QTcF （較基線變化QTcF）的線性評估
注：LOESS曲線擬合（實線）和95% CI（虛線）
●GS-4997/代謝物A濃度和?QTcF與時間的關(guān)系——考察遲滯效應(yīng)
圖2 ?QTcF值（虛線）和GS-4997濃度（實線）在每個劑量水平下隨時間和按天繪制
注：SAD數(shù)據(jù)與MAD第一天數(shù)據(jù)相結(jié)合
圖3 ?QTcF值（虛線）和代謝物A濃度（實線）在每個劑量水平下隨時間和按天繪制
根據(jù)圖1的探索性分析顯示ΔQTcF與GS-4997或代謝物 A 濃度關(guān)系無明確的非線性指示。GS-4997/代謝物A濃度和 ΔQTcF與時間的關(guān)系圖（圖2和3）顯示沒有滯后的證據(jù)。因此，線性混合效應(yīng)模型適合該研究的C-QTc分析。
模型預測結(jié)果
治療劑量和超治療劑量下GS-4997和代謝物A預測的??QTcF以及雙側(cè)90% CI如表2所示（預測的穩(wěn)態(tài)下每日一次給藥18mg GS-4997的Cmax值以及觀測的每天給藥100 mg GS-4997第7天的Cmax幾何平均值）。??QTcF 的90%CI上限在治療和超治療濃度下，GS-4997（分別為4.63和7.92 ms）和代謝物A（分別為4.94和7.36 ms）均<10 ms。在該研究評估的所有劑量水平下，GS-4997和代謝物A的90% CI上限均<10ms（表3）。
此外，估計的斜率（90%CI來自bootstrap）不顯著，90%CI的下限小于0，GS-4997為（0.0009 （-0.0007,0.0024）ms /ng/mL，代謝物A為0.0002 （-0.0004,0.0007）ms / ng/mL）。預測的中位數(shù)??QTcF和90% CI的GS-4997和代謝物A濃度的評估如圖4所示。
表2 GS-4997 和代謝物 A峰濃度下??QTcF的預測值及雙側(cè) 90%CI
注：90% CI，90% 置信區(qū)間；??QTcF，安慰劑校正的?QTcF
a) 使用semi-compartmental modeling模擬穩(wěn)態(tài)下每天一次口服18mg GS-4997的Cmax；
b) 每天口服一次100 mgGS-4997，持續(xù) 7 天的幾何平均Cmax觀測值。
表3 GS-4997和代謝物A的幾何平均Cmax下ΔΔQTcF的點估計和雙側(cè)90% CI
圖4 不同GS-4997 （a）和代謝物A（b）濃度下預測
的??QTcF及其90%CI
注：水平虛線表示10ms的參考線。虛線表示各濃度下??QTcF預測的中位數(shù)?；疑幱皡^(qū)域表示預測??QTcF的90%CI。藍色內(nèi)部是GS-4997和代謝物A治療濃度下的90%CI，紅色區(qū)間是GS-4997和代謝物A超治療濃度下的90%CI
模型評價
構(gòu)建了帶有局部加權(quán)散點圖平滑 （LOESS） 趨勢線的條件加權(quán)殘差 （CWRES）濃度圖，以評估GS-4997和代謝物A模型的擬合優(yōu)度。GS-4997濃度與CWRES的關(guān)系用 LOESS趨勢線繪制（圖 5A）。大多數(shù)CWRES在平均 CWRES的兩個標準差 （SD） 范圍內(nèi)（即零），并且 LOESS線沒有顯示系統(tǒng)趨勢，表明模型擬合良好。同樣，繪制了CWRES與代謝物A濃度的關(guān)系圖，表明模型擬合良好。
圖5 模型評估
GS-4997 (a)和代謝物A (b)C-QTc模型的CWRES圖
注：實線代表LOESS趨勢線，灰色陰影區(qū)域代表95% CI
PART 02
CDE《藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導原則》
從CDE指導原則和上述案例總結(jié)C-QTc設(shè)計要點：
表4 CDE指導原則及GS-4997FIH研究中C-QTc分析
替代TQT研究的設(shè)計特征
PART 03
替代TQT研究的條件
C-QTc研究作為TQT研究的替代方案，必須同時具備以下三個關(guān)鍵條件：
?
C-QTc研究的劑量設(shè)計應(yīng)可獲得超過高臨床暴露量至少2倍的暴露量，此時評估的藥物對QT/QTc間期的延長作用，可在保證在無陽性對照時，研究結(jié)論的靈敏度和可靠性；
?
高質(zhì)量的臨床研究設(shè)計、方案實施和數(shù)據(jù)采集，以確保高質(zhì)量ECG數(shù)據(jù)。試驗和數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)符合ICH E14對TQT研究的標準（具體可參見ICH E14 2.2.1 和2.5.1）；
?
對于同一套濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)，采用不同基本假設(shè)的模型分析可能得出不一致的結(jié)果。因此，C-QTc模型化分析方法和關(guān)鍵問題需在建模分析計劃中明確和預先設(shè)定，以減少分析時的主觀性所致的分析結(jié)果偏倚。需特別注意區(qū)分線性模型和非線性模型的應(yīng)用前提。
在滿足上述條件后，如果獲得C-QTc研究陰性結(jié)果，且其他心臟安全性風險較低，通常可豁免TQT試驗。
針對以上指導原則中提到的豁免條件，GS-4997 FIH研究均滿足，關(guān)于劑量、研究設(shè)計、方案實施、數(shù)據(jù)采集等方面已在表4進行了匯總，對于混合效應(yīng)模型的前提在該研究中也進行了探索性分析，包括血藥濃度與?QTcF的遲滯效應(yīng)考察、血藥濃度與ΔQTc的線性關(guān)系考察，并且該研究結(jié)果為陰性，綜上所述，F(xiàn)DA及EMA豁免了該藥物的TQT研究。
PART 04
熙寧生物|精翰生物
臨床藥理服務(wù)平臺服務(wù)方案
熙寧生物|精翰生物臨床藥理服務(wù)平臺，在創(chuàng)新藥（藥物類型包含生物大分子及小分子）的臨床藥理學服務(wù)方面經(jīng)驗豐富。可提供各類型臨床藥理學服務(wù)，包含PK NCA分析、實時分析指導劑量爬坡（SMC會議支持）、臨床藥理學研究設(shè)計、方案撰寫、完整數(shù)據(jù)PK/PD統(tǒng)計分析及CSR的撰寫。能夠按照CDISC標準進行統(tǒng)計編程，提供符合NMPA、FDA標準的交付成果。平臺匹配經(jīng)驗豐富的臨床藥理人員、統(tǒng)計師、統(tǒng)計編程人員，人員資質(zhì)滿足本推文中提到的C-QTc分析。
參考文獻：
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